En 1984, elle débute une carrière de mannequin à l’âge de 9 ans. Milla sera remarquée au cinéma pour la première fois à l’âge de 16 ans en reprenant le rôle de Brooke Shields dans la suite de Blue Lagoon.
Bien qu’elle n’ait pas encore 24 ans, Milla revendique déjà un parcours qui fait l’envie de plusieurs. Elle compte 9 films à son actif, dont deux super-production, The Fifth Element (1997, Luc Besson) et The Messenger (1999, Luc Besson).
Elle a joué sous la direction de trois grands réalisateurs : Luc Besson, Spike Lee et Richard Attenborough et a été entourée de grands acteurs dont Bruce Willis, Denzel Washington et Robert Downey Jr. Le public la découvre véritablement dans Leeloo, la jolie extra-terrestre du Cinquième élément de Luc Besson, qu’elle épouse peu de temps après. Elle devient actrice fétiche de Luc Besson.
Suivent son rôle de prostituée martyrisée dans He Got Game de Spike Lee, et sa composition de Jeanne d’Arc dans le film éponyme, pour lequel elle retrouve son compagnon, Luc Besson.
En 2000, ce sera au tour de Mel Gibson de partager l’affiche avec la belle ukrainienne dans The Million Dollar Hotel.
En attendant son prochain tournage, Milla passe son temps au sein d’un groupe rock, The Divine Comedy, dont elle est la chanteuse, tout en continuant une carrière de mannequin vedette pour entres autres Versace, L’Oréal et Channel.
Milla a été mariée deux fois, avec Shawn Andrews et Luc Besson.
